《生化危机4：重制版》对原作的全面升级，游戏的故事发生在2009年，主角是美国联邦调查局(FBI)的特工里昂·S·肯尼迪。他被派往西班牙加泰罗尼亚的一个村庄，调查一起影响全球的病毒爆发事件。在村庄中，里昂遇到了各种恐怖的生物和敌人，包括丧尸、变异生物和神秘的邪教组织成员。